Om Ontozry (cenobamat)

Indikation

ONTOZRY (cenobamat) är indicerat som tilläggsbehandling av fokala anfall,  med eller utan sekundär generalisering hos vuxna patienter med epilepsi, som inte kontrollerats tillräckligt trots tidigare behandling med minst två antiepileptiska läkemedel.¹

Verkningsmekanism ONTOZRY (cenobamat)¹

ONTOZRY har en dubbel verkningsmekanism som påverkar både excitatoriska och inhibitoriska neurotransmittorer.

ONTOZRY har visat sig minska upprepad neuronal fyrning genom ökad inaktivering av natriumkanaler och hämning av den beständiga komponenten i natriumströmmen.

ONTOZRY är även en positiv, allosterisk modulator av subtyper av γ-aminobutyrsyra (GABAA)-jonkanalen och binder inte till samma ställe som benzodiazepin.

Den exakta verkningsmekanismen med vilken cenobamat utövar sin terapeutiska effekt hos patienter med fokal anfallsdebut är okänd.

Dosering och titrering ONTOZRY (cenobamat)¹

ONTOZRY tas en gång dagligen peroralt

• ONTOZRY kan tas med eller utan mat och när som helst under dagen. Helst ska det tas vid samma tid varje dag.
• Den rekommenderade startdosen är 12,5 mg/dag
• Dosen titreras upp gradvis, varannan vecka, till den rekommenderade måldosen på 200 mg per dag
• Beroende på patientens kliniska repsons kan dosen titreras upp gradvis till en maxdos på 400 mg/dag.

Figuren nedan är en grafisk återgivning av det rekommenderade titreringsschemat i produktresumén.

Vad ska patienten göra vid missad dos av ONTOZRY?

Vid missad dos rekommenderas patienter att ta den glömda dosen så snart de kommer ihåg den, såvida det inte är mindre än 12 timmar till nästa schemalagda dos.¹

Utsättning av ONTOZRY

Det rekommenderas att utsättning sker gradvis, dvs under minst två veckor, för att minimera risken för recidiverande anfall (rebound), såvida inte säkerhetsproblem kräver omedelbar utsättning ONTOZRY.

Dosering av personer som är 65 år och äldre

Dosvalet för en äldre patient bör i allmänhet ske med försiktighet och vanligtvis börja i den lägre änden av dosintervallet. Datan bland äldre är otillräcklig för att kunna fastställa om responsen av ONTOZRY var annorlunda jämfört med yngre patienter. Generellt har det rapporterats att äldre personer som står på antiepileptika har en ökad incidens av vissa biverkningar. Bland äldre personer finns även en högre förekomst av nedsatt njur- och leverfunktion, samtidig sjukdom och polyfarmaci.  

Nedsatt njurfunktion och ONTOZRY

• Den maximala rekommenderade dosen för patienter med lindrigt, måttligt eller allvarligt nedsatt njurfunktion är 300 mg/dag.
• ONTOZRY ska inte användas till patienter med njursjukdom i slutstadiet eller patienter som genomgår hemodialys.

Nedsatt leverfunktion och ONTOZRY

• Exponeringen för ONTOZRY ökade hos patienter med kronisk leversjukdom.
• Den maximala rekommenderade dosen hos patienter med lindrigt eller måttligt nedsatt leverfunktion är 200 mg/dag.
• ONTOZRY ska inte användas till patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion.

Effekt och kliniska data ONTOZRY (cenobamat)^1,2

ONTOZRY har utvärderats i två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenterstudier och i en öppen säkerhetsstudie med mer än 1900 patienter med kontrollerade fokala anfall.^2-4

C017-studien

Studiedesign

Primärt utfallsmått- ≥50% anfallsreduktion

En signifikant minskning av anfallsfrekvensen sågs hos 56,1% av patienterna som fick ONTOZRY 200 mg + standardbehandling* jämfört med placebo + standardbehandling*, där motsvarande siffra var 25,5%.

Vid en dos på 400 mg ökade den 50-procentiga svarsfrekvensen till 64% jämfört med placebo på 25%.

QD = en gång dagligen; SOC = standardbehandling
* Standardbehandling var behandling med upp till 3 samtidiga antiepileptika.

Patienter kan bli anfallsfria med ONTOZRY^1,2

28,6% av patienterna hade en minskning av anfallsfrekvensen  ≥75% med 200 mg ONTOZRY + standardbehandling* respektive en minskning med 45% med 400 mg + standardbehandling*.

17,3% respektive 28,4% uppnådde en ≥90% anfallsreduktion med 200 mg ONTOZRY + standardbehandling* respektive 400 mg ONTOZRY + standardbehandling*.

Anfallsfrihet påvisades hos 11,2% respektive 21,1% av patienterna som fick ONTOZRY 200 mg respektive 400 mg + standardbehandling^*, jämfört med 1% av dem som fick placebo + standardbehandling*.

Liknande svar sågs i subgrupper som låg över eller under mediananfallsfrekvensen, samt i subgrupper med längre eller kortare sjukdomsduration än mediandurationen.

QD = en gång dagligen; SOC = standardbehandling

* Standardbehandling var behandling med upp till 3 samtidiga antiepileptika.

Biverkningar och säkerhetsinformation ONTOZRY (cenobamat)

Biverkningar

ONTOZRY tolererades generellt väl med somnolens, yrsel, trötthet och huvudvärk som de vanligaste rapporterade biverkningarna.¹

Förekomsten av biverkningar var dosrelaterad.¹

Anpassad från Krauss GL et al., Lancet Neurol. 2020

Varningar och försiktighet

DRESS^1,5

Läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS), som kan vara livshotande eller dödlig, rapporterades i tre fall i samband med ONTOZRY när det intitierades med högre doser (50 mg eller 100 mg dagligen) och titrerades snabbt (veckovis eller snabbare titrering). De tre fallen rapporterades inom två till fyra veckor efter påbörjad behandling. När ONTOZRY initierades enligt rekommenderat doseringsschema med 12,5 mg/dag och titrerades varannan vecka, i en öppen säkerhetsstudie med 1 340 epilepsipatienter (studie C021), rapporterades inga fall av DRESS¹.

Informera patienter som initieras på ONTOZRY om tecken och symtom på DRESS och övervaka dem noggrant för hudreaktioner. Symtom på DRESS är bland annat feber, utslag associerade med påverkan på andra organsystem, lymfadenopati, onormala leverfunktionsprover och eosinofili. Om tecken och symtom som tyder på dessa reaktioner inträffar, ska ONTOZRY omedelbart sättas ut och en alternativ behandling övervägas. ONTOZRY ska alltid inledas med dosen 12,5 mg en gång dagligen och inte titreras oftare än en gång varannan vecka.

Förkortat QT-intervall¹

Ärftligt kort QT-syndrom är ett sällsynt genetiskt syndrom, som förknippas med en ökad risk för plötslig död och kammararytmier, särskilt kammarflimmer. ONTOZRY får inte användas till patienter med medfött kort QT-syndrom.

Vidare så har en dosberoende förkortning av QTcF-intervallet observerats med ONTOZRY och läkare ska därför iaktta försiktighet vid förskrivning av ONTOZRY i kombination av andra läkemedel som kan förkorta QT-intervallet.

Fertilitet, graviditet och amning¹

Preventivmedel för män och kvinnor

ONTOZRY rekommenderas inte till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel. Fertila kvinnor som samtidigt använder p-piller ska använda ytterligare eller alternativa, icke-hormonella preventivmetoder under behandling med ONTOZRY och fram till 4 veckor efter avslutad behandling (se interaktioner).

Graviditet¹

Risk förenad med epilepsi och antiepileptika i allmänhet:

Det har visat sig att hos barn till behandlade kvinnor med epilepsi, är prevalensen av missbildningar två till tre gånger högre än den andel på ca 3% som ses i den allmänna populationen. I den behandlade populationen har en ökning av missbildningar noterats med polyfarmaci. I vilken utsträckning behandlingen och/eller underliggande tillstånd har orsakat detta har dock inte klargjorts. Utsättning av behandling med antiepileptika kan leda till förvärrad sjukdom, vilket skulle kunna vara skadligt för modern och fostret.

Risk förenad med ONTOZRY:

Det finns inte tillräckliga uppgifter från användning av ONTOZRY hos gravida kvinnor.

ONTOZRY skall användas under graviditet endast då tillståndet kräver att det är absolut nödvändigt att kvinnan behandlas med ONTOZRY.

Amning¹

Det är okänt om ONTOZRY och dess metaboliter utsöndras i bröstmjölk.

Studier på råttor har visat att ONTOZRY utsöndras i mjölken. En risk för det ammade barnet kan inte uteslutas. Som en försiktighetsåtgärd bör amning avbrytas under behandling med ONTOZRY.

Interaktioner¹

ONTOZRY metaboliseras i hög grad, främst genom glukuronidering och i mindre utsträckning genom oxidation.

ONTOZRY kan minska exponeringen av substanser som främst metaboliseras via CYP3A4 och CYP2B6. ONTOZRY kan öka exponeringen av substanser som främst metaboliseras via CYP2C19. När behandling med ONTOZRY inleds eller avslutas, eller när dosen ändras, kan det ta två veckor att nå den nya nivån av enzymaktivitet.

CYP3A4-substrat
Dosen av läkemedel som metaboliseras av CYP3A4 kan behöva höjas vid samtidig användning av ONTOZRY.

CYP2B6-substrat
Dosen av läkemedel som metaboliseras av CYP2B6 kan behöva höjas vid samtidig användning av ONTOZRY.

CYP2C19-substrat
Dosen av läkemedel som metaboliseras av CYP2C19 kan behöva sänkas vid samtidig användning av ONTOZRY.

Interaktioner med andra antiepileptika

Fenytoin
Ingen dosjustering av ONTOZRY är nödvändig. Fenytoinkoncentrationer ska övervakas under titrering av cenobamat och, baserat på individuellt svar, kan dosen fenytoin behöva minskas.

Fenobarbital
Ingen dosjustering av ONTOZRY är nödvändig. Koncentrationer av fenobarbital ska övervakas under titrering av ONTOZRY och, baserat på individuellt svar, kan dosen fenobarbital behöva minskas.

Klobazam
Ingen dosjustering av ONTOZRY är nödvändig.

På grund av möjlig ökad exponering av klobazams aktiva metabolit (N‑desmetylklobazam) i samband med induktion av CYP3A4 (bildning) och inhibition av CYP2C19 (eliminering), kan dosen av klobazam behöva minskas.

Lamotrigin
Dosberoende minskningar av lamotrigin-koncentrationerna kan förekomma vid samtidig användning med ONTOZRY (med −21%, −35% och −52% för cenobamat 100 mg, 200 mg och 400 mg/dag). Baserat på subgruppsanalyser av patienter som samtidigt tar lamotrigin, kan högre doser av ONTOZRY(200‑400 mg/dag) krävas för klinisk effekt vid samtidig administrering av lamotrigin. Beroende på individuellt svar kan dosen av ONTROZRY behöva ökas.

Karbamazepin
Inga kliniskt relevanta minskningar av effekt observerades i subgruppsanalyser av patienter som samtidigt tog karbamazepin, och ingen dosjustering är därför nödvändig.

Valproinsyra
Inga dosjusteringar är nödvändiga.

Lakosamid, levetiracetam och oxkarbazepin
Farmakometriska analyser av data från friska försökspersoner och patienter tyder på att samtidig administrering med lakosamid, levetiracetam eller oxkarbazepin inte påverkar exponeringen av ONTOZRY, och att ONTOZRY inte hade någon kliniskt relevant effekt på exponeringar av lakosamid, levetiracetam eller oxkarbazepin.

Andra läkemedel

Orala preventivmedel
ONTOZRY visade en dosberoende induktion av CYP3A4. Eftersom hormonella preventivmedel också kan metaboliseras av CYP3A4, kan deras effekt minskas genom samtidig användning av ONTOZRY. Fertila kvinnor som samtidigt använder p-piller ska därför använda ytterligare eller alternativa, icke-hormonella preventivmetoder.

OAT3-substrat
In vitro-studier har visat att ONTOZRY hämmar OAT3, en transportör som huvudsakligen är involverad i elimineringen av vissa läkemedel (t.ex. baricitinib, cefaklor, empagliflozin, penicillin G, ritobegron och sitagliptin). Samtidig administrering av ONTOZRY och läkemedel som transporteras av OAT3 kan därför leda till högre exponering av dessa läkemedel.

Farmakodynamiska interaktioner

Farmakodynamiska interaktioner kan påverka effekten av ett läkemedel och risken för biverkningar. Till skillnad från farmakokinetiska interaktioner som påverkar plasmakoncentrationen av ett läkemedel, så gör farmakodynamiska interaktioner inte det. Istället sker interaktionen på effektnivå t.ex. kan det ske om två läkemedel har likartade verkningsmekanismer⁶.

Referenser:

1. Produktresumé ONTOZRY
2. Krauss GL et al. Lancet Neurol. 2020;19(1):38-48.
3. Chung SS et al. Neurology. 2020;94(22):e2311-e2322.
4. Sperling MR et al. Epilepsia. 2020;61(6):1099-108.
5. Sperling MR, et al. Epilepsia. 2021;62(12):3005-15
6. Niu et al., Pharmacodynamic Drug-Drug Interactions. Clin Pharmacol Ther. 2019 June;105(6):1395–1406.

Ontozry® (cenobamat) 12,5 mg odragerad tablett samt 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg och 200 mg filmdragerade tabletter. Rx F. ATC-kod: N03AX25 - antiepileptika, övriga antiepileptika. Indikation: Ontozry är indicerat som tilläggsbehandling av fokala anfall, med eller utan sekundär generalisering hos vuxna patienter med epilepsi, som inte kontrollerats tillräckligt trots tidigare behandling med minst två antiepileptika. Kontraindikationer: Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne, ärftligt kort QT-syndrom. Varningar: Patienter ska uppsöka läkare om tecken på självmordstankar/självmordsbeteende uppstår, samt om tecken och symptom på läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom (DRESS) inträffar. Innehåller laktos. Cenobamat kan minska exponeringen av substanser som metaboliseras via CYP3A4, CYP2B6 samt öka exponeringen av substanser som metaboliseras via CYP2C19. Cenobamat rekommenderas inte till fertila kvinnor som inte använder preventivmedel eller vid amning. MAH: Angelini Pharma S.p.A.  Lokal kontakt: Angelini Pharma Nordics, nordic.medinfo@angelinipharma.com. Datum för senaste översyn av SPC: 11/2023. För AUP och ytterligare information, se www.fass.se. ▼Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning.

SW21897P Feb 2024